第四十三問:生物制品的臨床前安全性評價常見問題解答
問：如何解決生物制品的安全穩(wěn)定性隱患問題？
答：哺乳動物細胞如細菌和真菌、酵母和母乳喂養(yǎng)的幼年動物細胞中可能存在化學污染?？諝庵械奈廴疚飳Σ溉閯游锛毎梢疬^敏反應和其他免疫病理反應。此外，來自節(jié)肢動物、木本植物和母乳喂養(yǎng)的幼年動物細胞或轉(zhuǎn)基因植物和哺乳動物的產(chǎn)品，也可能存在一定的病毒感染風險。
問：S6指導文件中，醫(yī)學影像學前安全性和穩(wěn)定性測試涵蓋了哪些具體內(nèi)容？
答：其中包含一般情況、生物活性成分/藥效研究、哺乳動物種類選擇/三維圖像、哺乳動物數(shù)量/性別年齡、給藥途徑/劑量選擇、免疫原性等基本原理。
問：在S6指導文件中，醫(yī)學影像學前安全性和穩(wěn)定性測試的主要目的涵蓋了哪些具體內(nèi)容？
答：首先確定對人體皮膚絕對安全的推薦劑量以及良好的劑量遞增計劃；其次，確定具備高潛在毒性的靶器官并研究毒性是否可逆；第三，借助影像學連續(xù)監(jiān)測確定藥物安全性和穩(wěn)定性相關參數(shù)。S6指導文件旨在進一步提高支撐醫(yī)學影像的預測試安全性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的質(zhì)量和相對穩(wěn)定性，以便利生物制品的研發(fā)。
問：從某種角度來看，生物制品安全性評價的相對考慮因素有哪些？
答：首先，鑒于生物制品的基本結構和生物學特性具備特異性和多樣性，其中包含物種特異性、免疫原性和意想不到的多功能生物活性組合，因此只是從旁協(xié)助藥物毒性檢測的常規(guī)。具體方法不一定適用于生物制品。其次，非臨床研究應該遵循GLP，但鑒于有些生物制品要選用專門的測試回收系統(tǒng)，可能沒有辦法滿足GLP的具體要求，但應該從某種角度來評估。這對于安全性和穩(wěn)定性研究的相對內(nèi)容意義不大。第三，預醫(yī)學影像安全性和穩(wěn)定性實驗的設計和制作之前有幾個考慮因素：相關數(shù)據(jù)、哺乳動物種類、具體年齡、正常生理和心理狀態(tài)以及給藥方法（涵蓋劑量、給藥途徑和方案）以及測試產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性應當需要在什么條件下進行選擇。
問：醫(yī)學影像學前安全性和穩(wěn)定性測試中選擇哺乳動物物種或3D圖像有何意義？
答：考慮到許多生物制品的分子生物學活性與物種和組織特異性有密切關聯(lián)，一般來說，沒有辦法對常用物種進行通用標準的毒性試驗，但應選擇相關材料哺乳動物。相關數(shù)據(jù)種類是指受試物在該類哺乳動物中考慮到受體或抗原決定簇的表達而逐步形成分子生物活性。能夠選用多種技術進行比較，例如免疫化學或強大的實驗來確定相關數(shù)據(jù)類型。當沒有哺乳動物相關數(shù)據(jù)時，應考慮選用表達人類受體的相關數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)基因動物或選用同源蛋白。在過去的十年里，與智能生物的免疫系統(tǒng)疾病完全相同的生物標志物的開發(fā)取得了一定的進展。這些生物標志物涵蓋誘導性和自發(fā)性免疫系統(tǒng)疾病、融合基因和轉(zhuǎn)基因動物。這些三維圖不僅能夠進一步了解產(chǎn)品的藥理作用、安全性研究和劑量確定，還有助于確定安全性和穩(wěn)定性。
問題：如何選擇應當需要的相關數(shù)據(jù)種類或生物標志物？
答：S6附錄中予以了確定物種相關性的具體方法，其中包含物種目標序列同源性的相對比較、體外特異性分析、強大的生物活性評估和外周組織交叉反應。特異性體外分析是物種間目標結合親和力、受體/配體結合率和動力學模型的相對比較。非常強大的生物活性評價是在物種特異性組織細胞恢復系統(tǒng)和體內(nèi)能量分子生物學或毒理學研究中證明強大的生物活性，能夠與已知的分子生物反應或PD標記控制手段進行比較。當上述具體方法無法解釋分子生物學相關數(shù)據(jù)類型時，組織交叉反應研究的內(nèi)容能夠借助比較人體皮膚和哺乳動物外周組織預期靶標結合的外部特征來指導安全性評價，能夠選擇物種。
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